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要約慢性静脈不全や蔚脈・毛細血管疾患は頻繁に起こる面倒な疾患で、程度の差はあるが、約20％の人が患っていると言われている。これらの疾患は、ほとんどの場合が無症候か、あるいは化粧品等の使用により改善できる軽い症状であるが、医師へ相談が必要となる程深刻になる場合も時折ある。
ピクノジェノールは、フランス海岸松樹皮から抽出される乾燥エキスで、フェノール酸とプロシアニジンを含有する。本レビューでは、静脈学におけるピクノジェノールの前臨床あるいは臨床試馬剣こよる興味深い結果を紹介する。
ピクノジェノールは、わ山打0およびわ山＞0試験において、フリーラジカル消去作用、抗炎症作用、また、
異常な脆弱性毛細血管の抵抗性強化作用が確認されている。さらに、ピクノジェノールは血管内皮細胞の一
酸化窒素（NO）生成促進作用があるため、血管内皮のフリーラジカル誘発障害を抑制することができる。
また、慢性静脈不全やその他の静脈・毛細血管疾患患者に対するピウノヅェノール㊥の効果が報告されてお
り、これらの試験結果から、酸化ストレスが静脈疾患に大きく影響しており、抗酸化物質であるピクノジェ
ノールの摂取により、慢性吉事脈不全が改善されるということが確認された。皮下浮腫の改善と、それに伴う
脚の倦怠感の自覚症状の改善は、ピクノジェノールのフリーラジカル消去作用と、静脈外スペースでの白血
球の接着および遊走の制御によるものと考えられる。
また、毛細血管のシーリング効果は、ピクノジェノールの繊維への強力な結合作用、それに伴う血管壁の
タンパク質問架橋結合の促進作用によるものであるが、これは浮腫形成の抑制にも関わっていると考えられ
る。 はじめにピクノジェノールは、フランス海岸松樹皮から抽出される乾燥エキスで、水溶性バイオフラボノイド、カテキン、タクシフォリン、フェノールフルーツ酸と、構造や鎖の長さの異なるプロシアニジンを含有している（Rohdewald,1998）。
ピクノジェノールの有効性は、レビューや本等を含む30以上の公刊物により立証されており、臨床現場においても利用されている。
ピクノジェノールが強力な抗酸化作用を持つことから、静脈疾患に対する効果およびその作用機序を明らかにするため、いくつかの臨床試験が行われた。
本レビューでは、静脈学におけるピクノジェノールの知見を紹介する。 1．慢性静脈不全脚の慢性静脈不全は、年齢を問わず頻繁に見られる疾患である。
この疾患はほとんどの場合軽症候か、あるいは化粧品等の使用により改善できる程度の軽い症状である。
通常医師の診察を受けるのは、症状が重くなった場合のみであるが、症状がより深刻になると、静脈痛や静脈炎等を思うことになる。
最も頻繁に見られる慢性静脈疾患の合併症は、皮膚潰瘍であるが、これは生活水準（クオリティ・オブ・ライフ）に悪い影響を及ぼす。
慢性静脈不全やその合併症は年々増加すると考えられている。
疫学調査によると、22％の人が様々な形で静脈疾患を患っていることが分かっている。
米国だけで見ると、8,000万人のアメリカ人が静脈疾患を患っている（Capeheart,1996）。 2．慢性静脈不全の病因 慢性静脈疾患の最も重要な病因的要素は次に挙げる4つである。
(1)結合繊維と平滑筋を含む血管壁の脆弱性、(2)静脈内皮細胞の機能障害および損傷、(3)静脈弁障害、(4)微小循環障害。
(1)、(2)、(3)は、還流静脈性高血圧症と関連を持つ。
また、微小循環障害は慢性静脈疾患の典型的合併症の要因である（Nlulesius,1996）。
内皮細胞の障害は特に重要な慢性静脈不全の病因である。
内皮細胞の中枢となる役割は、血管細胞と血管壁の間の伝達を媒介することである。
血管透過性の変調や内皮細胞の機能障害は、浮腫、静脈痛、血栓形成等を引き起こす。
浮膿は、静脈疾患によく見られる症状の1つである。
内皮細胞の障害は、毛細血管脆弱性を引き起こし、内皮細胞間隙あるいは細孔を形成する。
静水庄の上昇により毛細血管中の白血球細胞が増加すると、ヒスタミン、5－HT、PGE2、ロイコトリエンC．等の浮腫形成を誘発する炎症性媒体が放出、炎症性細胞の蓄積が起こり、浮腫を引き起こす。
静脈潰瘍もまた、血管内皮細胞の障害が原因である。
活性化した白血球は毛細血管内皮を傷つけ、フィブリノーゲンの漏出、フィプリン網の形成により、皮膚の虚血を引き起こす（Ibrahim et al.,1996）。
血管内皮の障害は、最終的に血栓を形成すると考えられる。
露出した内皮下コラーゲンは、血小板の活性化および凝集を引き起こす。
トロンポプラスチンは、プロトロンビンをトロンビンに変換し、トロンビンは同様にフィブリノーゲンをフィプリンへ変換する。
その結果生じたフィプリン・ネットワークは、赤血球細胞と白血球細胞を固めて、静脈血栓を形成する。
このように、慢性静脈疾患とその合併症において、血管内皮の障害は重要な要因である。 3．ピクノジェノールの薬理学作用 ピクノジェノールの静脈・毛細血管疾患に対する作用が、Gabor博士とそのチーム（ハンガリー）により確認されている。
最初の試験では、ピクノジェノールの経口投与による毛細血管強化作用が確認された。
自然発生高血圧ラット（SHR）にピクノジェノールを10～100mg／Kg経口投与した結果、遺伝子誘発毛細血管脆弱性が濃度依存的に改善された。
この効果は、経口投与8時間後まで持続した。
また、0－（β－ヒドロキシュチル）ルチンおよびヘスペリジン－メチル．チカルコンを経口投与した場合と比較して、ピタノジュノールにはそれ以上の効果が認められた（Gabor et al.,1993）。
後に、Blazoら（1994）により、ピクノジェノールのフリーラジカル消去作用、つまりスーパーオキサイドアニオンラジカル活性抑制（IC50＝8．18〝g／ml）作用が確認された。
同試験において、ピクノジェノールの成分を3つのグループに分け、それぞれのグループの抗炎症作用をクロトン油誘兎の耳の浮腫（マウス）に対して観察した。
これらピクノジェノールおよびその成分の、in vivo融和試験におけるフリーラジカル消去作用およびin vivoにおける抗炎症作用には密接な相関関係があり（r＝0．992）、炎症にフリーラジカルが影響していること、またピクノジェノールの抗炎症作用がそのフリーラジカル消去作用と関係があることを示している。
腹膜内を通して投与されたピクノジェノールは、濃度依存的および有意差を持って、ラットのcarrageenin誘発浮腫を抑制した。
また、ピクノジェノールを塗布した場合、濃度依存的および有意差を持って、ラットのm誘発紅斑を抑制した（Blazso et al.,1995）。
その後の同チームによる研究で、ピクノジェノールがマウスのクロトン油誘発による耳の浮腫および、ラットのcompound48／80誘発による脚の浮腫を抑制することが確認された。
この試験では、ピクノジェノールを流動食で経口投与した（Blazsoet al.,1997）。
また、5％ヒドロキシュチルセルロース含有ジェルにピクノジェノールを0．3％～1％添加した場合に、UVB照射誘発によるラットの毛細血管透過性を、有意差を持って抑制した（Blazso et al.,1997）。 4．臨床試験 過去30年間で、慢性静脈疾患およびその他の静脈疾患患者784名に対して、15件の臨床試験が行われた。
ピクノジェノールを投与された患者は595名で、試験のほとんどがヨーロッパで行われた。
これらの試験は、概要的に次の3つのグループに分類することができる。
A：404名の患者に対するオープン試験が、フランス（4件）、ドイツ（2件）、エジプト（1件） で行われた。
B：149名の患者に対するプラセボ対照二重盲検試験が、ドイツ（4件）およびイタリア（1件）で行われた。
C：231名の患者に対するプラセボあるいはvenostatinおよびVenoruton（ベノルトン：静脈療治療剤）を対照薬とした二重盲検試験が、ドイツ（2件）およびイタリア・（1件）で行われた。 5．プラセボ対照二重盲検試験 静水圧による下肢の浮腫を患う患者40名に対して、プララセボあるいはピクノジェノールをそれぞれ1日360mg、6日間投与し、1時間および2時間座り続けた後の脚の体積を測定した結果、脚体積増加率は、ピクノジェノールを投与したグループでは有意差をもって減少したが、プラセボグループには効果が見られなかった（Schmidtkeand
Schoop,1995）。
また、イタリアでArcangeli博士により、静脈・リンパ性疾患患者40名に対して、プラセボ対照二重盲検試験が行われた。
ピクノジェノールあるいはプラセボをそれぞれ1日300mg、60日間投与した結果、ピクノジェノールグループの症状（脚の倦怠感、痛み、浮腫等）は有意に改善されたのに対して、プラセボグループには症状改善が見られなかった。
ピクノジェノール投与後30日／60日の症状改善度はそれぞれ、下肢の倦怠感に対して47％／25％、下肢のむくみに対して47％／47％、下肢の痛みに対してはそれぞれ55％／46％の改善が見られた。
これらの改善はいずれも有意差が認められた。
症状の消失度に基づいた改善率は、脚のむくみと痛みに対するものが最も高く、それぞれ63％と67％であった（Horphag,PycnogenolRDocumentationFile）。
またイタリアにおいてSpartera博士によりピクノジェノール（1日300m払60日間投与）を用いたプラセボ対照試験が、50名の慢性静脈疾患および静脈痛点者に対して行われた。
その結果、ピクノジェノールグループの浮腫およびその他症状改善が有意差を持って認められた。
倦怠感および浮腫は、ピクノジェノール投与30日後に37％、さらに60日後にはさらに36％減少し、全体では55％減少した。
また毛細血管抵抗性は30日後80％改善された。
14名中9名（69％）において、脚のむくみが消失した。
また、7名中5名が毛細血抵抗性の増加、17名中5名（29％）が脚の倦怠感の消失を示した（Horphag,PycnogenolR DocumentationFile）。 6．実薬対照二重盲検試験 ドイツにおいて、慢性静脈疾患患者40名に対して実薬を対照とした二重盲検試験が2件行われた。
Kosh博士は、ピクノジェノール（1日360mg）と、Venostain（1日600mg）をそれぞれ4週間投与し、その効果を比較した（Horpha＆PycnogenolRDocu－mentaionFile）。
またStegmanらによる比較試験では、ピクノジェノールを最初の1週間は1日240mg、その後5週間は1日180mg投与し、1日600mgのべノルトン（静脈痔治療剤）を6週間投与した場合と比較し、他覚症状および自覚症状による評価を行った。
ベノルトンに対してピクノジェノールは50％の投与量七同等の効果を発揮し、且つピクノジェノールに副作用は見られなかった（Horphag,PycnogenolRDocumentaionnle）。 7．安全性 ピクノジェノールの継続的摂取の安全性は確認されている。
また、皮膚および眼に対する刺激性、感作性も、ウサギ、ブタ、ヒトにおいて確認されている。 まとめ 静脈微小循環の障害は、慢性静脈疾患の主な特徴である（Mani,1997）。
微小循環の障害は、皮膚および皮下毛細血管内皮の基本的機能が変質することで起こり、その後血祭および赤血球の透過性、問質組織における浮腫および微小壊死、そして慢性的炎症反応が起こる。
静脈血圧が上昇すると、白血球細胞の捕捉や毛細血管透過性が増加することから、微小循環は形態変化や機能不全に陥る。
以前から白血球は免疫作用および抗菌作用を有する有益な細胞と考えられてきた。
しかし、最近の研究では、静脈性潰瘍形成やその他の静脈性病的状態の媒体として、顆粒球および単球の大きな影響が報告されている。
顆粒球や単球は内皮細胞に接着し、様々な形態の細胞毒性を発揮する作用がある。
顆粒球や単球は、微小循環に取り込まれ毛細血管を閉塞すると、それに伴うフリーラジカル生成やタンパク質分解により炎症反応を誘発する（Schmid－Schon－beinetal.,1993）。
また、白血球が活性化されると、サイトカイン、ロイコサイト誘導ROS,タンパク質分解酵素、血小板活性要因を放出することが仮定される（Dormandy,1995）。
フリーラジカルは血管内皮細胞の透過性の変調、皮下炎症の誘発（McQuaidandKeenan,1997）、血小板凝集促進（Iuliano et al.,1997）、血管緊張の変調（BharadwajandPrasad,1997）、白血球の接着および遊走誘発（Cominacini et al.,1997）といった作用を持つため、慢性静脈不全の重要な病因である。
ナギイカダ（Ruscus aculatus）、ウィッチへーゼル（Hamamelis virginia）、センテラアジアチカ（Centella asiatica）等、慢性静脈不全の治療に効果があると報告されている植物エキス（Catapano,1997）も、そのエキス中のフラボノイドの持つ抗酸化作用によるものと考えられる。
ピクノジェノールには抗酸化作用および、血管内皮細胞内NOの生成促進作用がある。
これら2つの作用は、フリーラジカル誘発の血管内皮障害の抑制に役立つと考えられる。
動物を用いた試験で（Gabor et al.,1993）、ピクノジェノールは、自然発性高血圧ラットにおける毛細血管強化作用が確認されている。
これらのラットには炎症症状は無かったが、毛細血管の漏出が見られた。
この毛細血管のシーリング効果は、ピクノジェノールの強力な繊維結合作用により、血管壁のタンパク質が架橋結合されるためと考えられる。
この作用は、二重盲検試験において確認されたヒトの浮腫形成の抑制にも関与していると考えられる。（EurpPeanBulletinofDrugResearch,Volume7,NR2,1999） 訳者あとがき 静脈疾患の1つとして挙げられる浮腫は、臨床的にはいわゆる「むくみ」であるが、特に、むくみを日常的な悩みとして抱えている女性は多い。
ピクノジェノールに高い美容効果があることはすでに確認・紹介されているが、ピクノジェノールが日常的に抱える女性の悩みの解消にも役立つことが言える。
また近年、静脈疾患の1つとして問題視されているのが深部静脈血栓症である。
これは、一般に「エコノミークラス症候群」と呼ばれているが、成田空港だけでも年間150件以上程起きており、呼吸困難から死に至ることもある深刻な疾患である。
このエコノミークラス症候群に対するピクノジェノールの効果が、最近報告された。エコノミークラス症候群に関する研究はさらに続けられており、今後の研究結果にも期待が寄せられている。 参考文献 Cal-inducedmodulationofvasculartone.hecRadic. Biol Med.,22：381-190（1997）BlazsoG,GaborM,RohdewaldP・：Antiinflammatory activitiesofprocyanidinCOntainingexb・aCtSfrommnus PinasterAafteroralandcutaneousapplicadon.mar mazie,52：380-382.（1997）BlazsoG,GaborM,SibbelR,RohdewaldP.Antiinflammartoryandsuperoxideradicalscavengingacdvitiesofpr CyanidinCOntainingextractsfromthebarkofmnusinastersolanditsfractions.Pharm.Pharmacal,3：21 220.（1994）
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Om P Gulati
ホーファーリサーチ社Scientific＆Regulatory担当。
現在までに、60以上の研究論文を公刊しており、フラボノイド薬理学における前臨床、臨床試験の調整、管理を世界的に行っている。
RoyalSocietyofmedicine（FRSM、イギリス）、InternationalCollegeofAngilogy（FICA、アメリカ）／Pharmacology＆Toxicology（フランス）、BritishInstituteofRegulatoryAirs、theEuropeanSociety Of Regulatory Affairs、theSwissSocietyofPharmaCOLOgy＆TbxicologyandtheSwissSocietyofClinicalPhaILmacologyの会員。
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